權威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》今日在線(xiàn)發(fā)表一篇重要論文——來(lái)自歐洲的一支研究團隊找到了新冠病毒，乃至許多其它冠狀病毒的命門(mén)，有望以此為基礎開(kāi)發(fā)有效的抗病毒藥物。

　　
 

　　和其它病毒一樣，新冠病毒自身沒(méi)有細胞結構，需要依賴(lài)被感染的細胞來(lái)復制自己。其中關(guān)鍵的一步在于使用細胞里的核糖體來(lái)合成病毒所需的蛋白質(zhì)。在通常情況下，核糖體就像是一名兢兢業(yè)業(yè)的老工匠，按部就班地閱讀遺傳信息，依照指令合成蛋白質(zhì)。但新冠病毒等一些病毒卻好像有著(zhù)魔力，誘使核糖體在閱讀遺傳信息時(shí)犯錯，漏掉一兩個(gè)字母。生物學(xué)家們管這種現象叫做“移碼”(frameshift)。

　　對于健康細胞，“移碼”往往意味著(zhù)蛋白合成出錯，對細胞有著(zhù)很大的危害。因此健康細胞基本上不會(huì )出現“移碼”現象。有意思的是，新冠病毒反而需要依賴(lài)“移碼”才能合成所需的蛋白。這種現象雖然反常，但也給科學(xué)家們留下了把柄。如果能針對這一現象開(kāi)發(fā)藥物，就能有效抑制新冠病毒的復制，還不容易產(chǎn)生副作用。

　　
 

　　▲2017年的諾貝爾化學(xué)獎授予三位開(kāi)發(fā)冷凍電鏡技術(shù)的科學(xué)家(圖片來(lái)源: The Nobel Prize in Chemistry 2017. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2021. Thu. 13 May 2021. )

　　但問(wèn)題在于，我們還不知道這些病毒是如何誘使“移碼”發(fā)生的。為了找到其中的關(guān)鍵，這篇論文的研究人員們使用2017年斬獲諾貝爾化學(xué)獎的冷凍電鏡技術(shù)，首次捕捉到了病毒基因組和核糖體結合產(chǎn)生“移碼”的瞬間，這也給他們帶來(lái)了新的洞見(jiàn)。

　　
 

　　通過(guò)冷凍電鏡建立的三維模型，研究人員觀(guān)察到了一些未曾設想的現象。在合成蛋白質(zhì)的過(guò)程中，核糖體的結構原本是非常靈動(dòng)的。但病毒RNA卻會(huì )形成一個(gè)“打結”一般的結構，卡住入口，產(chǎn)生張力，從而促使“移碼”現象的發(fā)生。

　　為了驗證他們的發(fā)現，研究人員們又做了后續的生化實(shí)驗。利用計算機建模等方法，研究人員們找到了一些預測可以結合病毒RNA“打結”處，抑制“移碼”的化合物，并測試它們是否可以真的抑制病毒復制。在來(lái)源于猴子的細胞系中，研究人員們確認一種叫做merafloxacin的分子的確可以抑制病毒發(fā)生“移碼”，且抑制能力與濃度相關(guān)。此外，這種化合物能將新冠病毒的滴度減少3-4個(gè)數量級，且沒(méi)有顯示出任何細胞毒性。

　　
 

　　▲本研究對于病毒的“移碼”現象有了新的認知(圖片來(lái)源：參考資料[1])

　　研究人員們指出，盡管目前這種分子的活性還沒(méi)有達到藥物的標準，但不失為后續大規模藥物篩選的一個(gè)出發(fā)點(diǎn)?？紤]到幾乎所有的冠狀病毒都依賴(lài)這種保守的“移碼”機制，一旦成功開(kāi)發(fā)出藥物，不僅有助于控制新冠疫情，還能用于治療未來(lái)其它冠狀病毒造成的疾病。顯然，這具有非常重要的應用價(jià)值。